Rationale Ansätze zur Eindämmungsimplementierung für die Verarbeitung pharmazeutischer Wirkstoffe: Teil 3

Vortrag gehalten beim Reed Exhibitions Interphex 2000 Workshop WS-15, 22. März 2000

Von Nick Phillips und Terry FayLockwood Greene Engineers

Teil drei eines dreiteiligen Artikels (klicken Sie hier, um Teil 1 oder Teil 2 zu lesen).

InhaltsverzeichnisMischenTablettenverdichtung und KapselfüllungBeschichtungReinigung von GerätenVerpackungPotenzial für FlüssigkeitsaustrittOptionen zur LeckageeindämmungZusammenfassung

MischenEs gibt viele Arten von Mischvorgängen: „V“, Doppelkegel, Planeten, Behälter usw. Für Produkte, die eine Eindämmung erfordern, ist die Verarbeitung von Materialien mithilfe des Behältermischens derzeit die bevorzugte Methode. Da es die Menge an Materialtransfers und Ausrüstungstransfers reduziert.

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Tablettenkomprimierung und KapselfüllungEingebaute Tablettenkomprimierungsmaschinen drängen auf den Markt, doch die langfristigen Ergebnisse werden derzeit noch ermittelt. Um die OEL-Werte der Kategorien 3 und 4 mit Standardausrüstung zu erfüllen, ist ein Gleichstrombetrieb mit separaten Ummantelungsverfahren erforderlich. Ein Bediener sollte einen Umkleideraum mit einem sauberen persönlichen Atemschutzgerät (PR) betreten. Der Bediener zieht einen Einweg-Hasenanzug an und betritt seinen speziellen Kompressionsraum durch eine Luftschleuse. Sobald er dies getan hat und die Maschine in Betrieb ist, sollte er nicht mehr in den sauberen Korridor zurückkehren.

Es wird empfohlen, die Ausrüstung über Drop-Stationen von der Etage darüber aus aufzuladen. Der Bediener öffnet das Ventil an der IBC-Entladestation aus der Ferne und das Material wird in die Ausrüstung auf der darunter liegenden Ebene eingespeist. Um sicherzustellen, dass es nicht zu einer Produkttrennung kommt, kann ein Andruckrollen-Übertragungssystem verwendet werden (Zeichnung unten, bereitgestellt von Lockwood Greene Engineers (LGE)).

Derzeitige geschlossene Kompressionseinheiten sind zur Einstellung und Wartung vollständig mit Zugangsklappen für Handschuhanschlüsse ausgestattet. Die obere Hälfte der Maschine steht im Verhältnis zum Raum unter einem negativen Luftdruck. Der gesamte Werkzeugaustausch und die Reinigung erfolgen über die Handschuhanschlüsse. Im Schrankinneren ist ein Hausstaubsaugeranschluss vorhanden. Die aus der Maschine zu entnehmenden Werkzeuge werden durch einen RTP aus der Maschine in einen Plastikbeutel geleitet. Bisher gibt es keine spezifischen Designs für die Eindämmung von Kapselfüllungen. Fette verfügt über einen Tablettierbereich mit Handschuhfachzugang und IMA verfügt über ein „Wash In Place“-Design für seine neuen Pressen.

Um die Handhabung durch den Bediener zu reduzieren, wird empfohlen, komprimierte Tabletten über Tablettenentstauber anzuheben und in geschlossene Edelstahlbehälter zu füllen.

Bediener, die diesen Bereich verlassen, müssen zunächst eine Luftdusche, eine Nebeldusche oder eine Vollwasserdusche in der Personenschleuse passieren. Anschließend können sie ihr PAPR manuell reinigen und das Gerät in einen Durchgangsschrank stellen. Anschließend ziehen sie ihre Oberbekleidung aus, entsorgen sie und verlassen den Raum.

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BeschichtenIn neuen Betrieben sollten Beschichter mit Oben- und Untenaustrag eingesetzt werden. Dies ermöglicht das Laden direkt aus geschlossenen Behältern oder per Vakuumtransfer. Wenn Frontladereinheiten erforderlich sind, sollte das Material mit einem Säulenhebezeug aufgenommen und an einen Adapterflansch angeschlossen werden, der den Ladeanschluss des Beschichters abdeckt. Die Lüftungsanlage des Beschichters wird eingeschaltet, um in der Luft enthaltene Partikel zu reduzieren, und die Tabletten werden durch Schwerkraft dem Beschichter zugeführt. Für die Entladung aus der Beschichtungsmaschine wird ein Pflug mit Adapterflansch und Rutsche verwendet, der erforderlich ist, um die beschichteten Tabletten in den geschlossenen Behälter zu befördern.

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Reinigung der GeräteUm die Belastung der Mitarbeiter gegebenenfalls zu verringern, sollten die Geräte die Clean In Place (CIP)-Technologie nutzen. Dazu gehören die Isolationskabinen bei der Probenahme, die Isolationsdosiereinheiten in der Zentralwaage, die Formulierungsvorgänge, Beschichter, Kompressionsgeräte (falls vorhanden) und die Behälterreinigung. Bei diesen Systemen handelt es sich in der Regel um Mehrtankeinheiten mit SPS zur Erstellung unterschiedlicher Reinigungsprofile auf der Grundlage spezifischer Geräte- und Materialreinigungsanforderungen.

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Bisher durchgeführte Verpackungsstudien haben gezeigt, dass die meisten tablettierten und gekapselten Materialien nur geringe Expositionswerte aufweisen. Besonders Dragees. Beim Umgang mit zerbrechlichen, unbeschichteten Tabletten ist Vorsicht geboten, da für diese möglicherweise bessere Maschinengehäuse erforderlich sind, als normalerweise geliefert werden.

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Mögliches Austreten von Flüssigkeiten. Das Austreten von Flüssigkeiten, die gelöste oder suspendierte Wirkstoffe enthalten, muss behoben werden. Es gibt zwei Ursachen für diese Leckage.

Leckagen durch Ausrüstung/Behälter/Rohrleitungswand. Ein Versagen metallischer Ausrüstung und Rohrleitungswände ist bei Chargenbetrieben ungewöhnlich, wenn zwischen den Läufen Druck-/Vakuumprüfungen durchgeführt werden, eine Sicherheitsentlüftung ordnungsgemäß berücksichtigt wird und zur Wartung Tests auf Korrosion/Erosion durchgeführt werden. Daher wird eine doppelwandige Eindämmung von Behältern und mechanischer Ausrüstung zum Schutz vor Wandbrüchen bei der pharmazeutischen Eindämmung üblicherweise nicht eingesetzt.

Für Rohrleitungssysteme stehen doppelwandige Rückhaltesysteme zur Verfügung. (Zum Beispiel: Conley und Fibercast stellen FRP-Systeme her; Asahi und Rovanco stellen Kunststoffrohrsysteme her). Dies erfolgt bei gefährlichen Materialien, insbesondere wenn es sich bei der Rohrleitung um ein nichtmetallisches System handelt, es sich bei der Rohrleitung um eine Sammelrohrleitung handelt, die ständig in Betrieb ist, potenzielle Korrosions-/Erosionsprobleme vorliegen, die Rohrleitung vergraben ist und/oder wenn die Gefahr mechanischer Beschädigungen besteht Schäden (durch Gabelstapler, Aufprall von LKWs auf Rohrbrücken usw.). In der Pharmaindustrie sind diese Risiken nicht sehr hoch und doppelwandige Rohrleitungen beschränken sich in der Regel auf Kunststoff-Säureverteiler usw. sowie auf Rohrleitungen, die durch frei zugängliche, nicht prozessführende Bereiche verlaufen.

Leckage/Spray durch mechanische oder gepackte Dichtungen oder Dichtungen von Rührwerken, rotierenden Geräten, Ventilen oder Flanschen. Mechanische Dichtungen werden häufig an Rührwerken, Pumpen und anderen rotierenden Geräten verwendet. Eine einzelne Gleitringdichtung stellt einen hohen Risikofaktor dar. Es sollte eine doppelte Gleitringdichtung mit einer Spülung verwendet werden, die mit dem Prozess kompatibel ist, aber über eine unterbrechungsfreie Versorgung verfügt (z. B. ein Druckreservoir mit ausreichendem Fassungsvermögen), um Leckagen nach außen zu verhindern. Wenn dies nicht möglich ist, muss eine sekundäre Eindämmung der Einheit in Betracht gezogen werden.

In Arzneimitteln führt die Verwendung einer Vielzahl von Chemikalien dazu, dass Teflon häufig als Dichtungsmaterial verwendet wird. Teflon ist kein Elastomer und wirft besondere Leckageprobleme auf, die durch den Chargencharakter der Vorgänge und die üblichen Heiz- und Kühlzyklen unter dem Gefrierpunkt nur noch verschärft werden. Die Verwendung von Elastomeren als Dichtungen verbessert die Zuverlässigkeit der abgedichteten Verbindung, es besteht jedoch immer noch ein Risikobereich für Lecks und Spritzer. Zur Eindämmung dieses Problems gibt es mehrere Möglichkeiten.

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Optionen zur Leckageeindämmung

Doppelt abgedichtete Flanschsysteme Die Verwendung einer Doppeldichtung ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung der Primärdichtung und die Eindämmung von Leckagen im System. Der einzige Hersteller von Doppel-Containment-Flanschsystemen, der LGE bekannt ist, ist Asahi Chemical. Sie vermarkten diese Flansche für ihr Sortiment thermoplastischer Sicherheitsrohre. Diese bestehen aus einer doppelten O-Ring-Dichtung, wobei der Ringraum dazwischen eine Erweiterung des Ringraums des Doppelrohrs darstellt. Key High Vacuum Products stellt einen einzelnen O-Ring-gedichteten Edelstahlflansch für Hochvakuumzwecke her und hat Doppeldichtungen für Sonderanfertigungen hergestellt. Der Raum zwischen den O-Ringen könnte oben und unten an den Außenflächen der Flansche für Rohrverschraubungen angezapft werden. Das untere Anschlussstück ermöglicht den Anschluss eines Sammelrohrs an einen 0,2-Mikron-hydrophoben, gefilterten, belüfteten Behälter und das zweite Schlauchanschlussstück ermöglicht das Spülen mit einer Tötungslösung. Alternativ könnte der Flansch auch mit einem Drucksensor ausgestattet sein, um Leckagen zwischen Dichtungen zu erkennen.

Wenn sich der Wirkstoff in der flüssigen Phase befindet (gelöst oder selbst flüssig), bietet dies keinen ausreichenden Barriereschutz. Wirkstoffhaltige Dämpfe dringen durch den Filter ein und können eingeatmet werden; Sie lagern Wirkstoffe auf Oberflächen ab. Daher sollte bei diesen Anwendungen ein Kohlenstoffbettfilter zur Absorption verwendet werden oder das Gerät muss an einen Gaswäscher oder eine thermische Oxidationsanlage entlüftet werden.

Der Einsatz dieser Techniken bietet zusätzlichen Schutz, wenn ursprünglich eine gute Abdichtung hergestellt wurde, kann jedoch dennoch zu einer einzelnen Fehlerart führen, da es möglicherweise zu Undichtigkeiten kommt, wenn eine Schraube am Flansch versagt. Sie sind nicht nachrüstbar, die Flansche müssen ausgetauscht werden.

Doppelt abgedichtete SystemeDoppelt abgedichtete Systeme finden sich hauptsächlich bei Ventilen, die den EPA-Standards „Null Emissionen“ entsprechen. Sie bestehen aus einem Packungssatz an den Ventilschäften, einem Abstandshalter im Ventiloberteil und einem zweiten Packungssatz. Der Raum zwischen den Packungen ist mit einem Gewinde versehen und kann mit Spül- und Ablassschläuchen sowie einer Leckageerkennung ausgestattet werden (siehe Bild rechts). Diese Systeme sind zuverlässig, ihr größter Nachteil sind jedoch die Kosten und die Tatsache, dass sie nur vor Ventilschaftleckagen schützen (die die primäre, aber nicht die einzige Leckagequelle bei Ventilen darstellen). In einigen Fällen kann dieser Ansatz bei vorhandenen Ventilen nachgerüstet werden (Jamesbury und Xomox stellen Nachrüstsätze für ihre Kugelhähne her). Dies sollte bei allen Neuinstallationen berücksichtigt werden. Worcester stellt einen Kugelhahn Modell 94 dieses Typs in standardmäßiger rostfreier ASME-Flanschausführung und in einer dreiteiligen Tri-Clamp-Sanitärrohrkonstruktion her. Xomox stellt doppelt abgedichtete Absperrklappen-, Kugel- und Kükenventilsysteme her. Es sollte dennoch darüber nachgedacht werden, das Ventilgehäuse einzuschließen, um die Kontrolle von Leckagen an den Rohrleitungsanschlüssen und an den Gehäuseverbindungen sicherzustellen. LGE sind keine Membranventile mit sekundären Schaftdichtungen bekannt.

Versiegelter, geschlossener Behälter Ein anderer Ansatz besteht darin, den abgedichteten/gepackten Bereich vollständig in einem versiegelten Gehäuse einzuschließen, das normalerweise einem gewissen Druck oder Vakuum standhält und die Kontrolle von Leckagen gewährleistet.

Ramco Manufacturing Co. stellt ein Flansch-Eindämmungssystem her, das aus abgedichteten Muschelschalen aus Noryl/FRP oder ABS/PVC besteht und für bis zu 300 °F und 20 psig ausgelegt ist (siehe Abbildung oben, geliefert von Ramco). Diese werden um den Flansch gelegt und mit Edelstahlbändern festgehalten. Die Einschränkung dieses Systems besteht darin, dass es nur für ¾- bis 1-Zoll-Rohrleitungen verfügbar ist, keine unrunden Querschnitte verarbeiten kann (z. B. den Hals einiger Membranventile) und aufgrund von Dimensionsbeschränkungen nicht in enge Räume passt. Das ist möglich können (gegen Aufpreis) mit Spül- und Ablassschläuchen sowie einer Leckageerkennung ausgestattet werden und können über vorhandene Flansche nachgerüstet werden.

Conley Corp. fertigt kundenspezifische FRP-Ventilgehäuse mit doppeltem Sicherheitsgehäuse und Asahi stellt kundenspezifische Ventilgehäuse mit doppeltem Sicherheitsgehäuse aus Kunststoff her, die um Ventile, Flansche usw. passen. Sie unterliegen auch Maßbeschränkungen. Conleys Konstruktionen halten einem Druck von 10 psig stand. Sie können (gegen Aufpreis) mit Spül- und Ablassschläuchen sowie einer Leckageerkennung ausgestattet werden und können über vorhandene Armaturen und Ventile nachgerüstet werden.

Atmosphärische geschlossene Eindämmung sowie „Spritzschutz“ und Auffangwannen. Hierbei handelt es sich um versiegelte „Schürzen“ aus Stoff oder Folie, die um Flansche und Ventile herum angebracht werden können. Zur Befestigung dienen Bindeschnüre oder Metallklammern. Diese Einheiten reichen von einfachen Abschirmungen, die Spritzer aufbrechen, sie aber nicht eindämmen (sie werden auslaufen), bis zu Einheiten mit mäßiger Eindämmung, die mit Spül- und Entwässerungsanschlüssen erhältlich sind. Sie sind kostengünstig und passen an die meisten Standorte; Ihre Schwäche liegt in der Reinigung nach einem Leck und in der Gefahr, dass sie selbst undicht werden.

Ramco stellt sowohl Flansche als auch Ventildeckel aus Teflonmaterial her und verwendet rostfreie Bänder, um sie an Ort und Stelle zu halten (siehe Bilder oben, bereitgestellt von Ramco). Sie sind auf 300 °F ausgelegt und wurden in der Vergangenheit an die bodenbündige Einhausung von Strahman-Ventilen angepasst, aber die verwendete Konstruktion erlaubte keinen Betrieb des Ventils mit angebrachter Abschirmung, es sei denn, das Ventil ist automatisiert. Diese Einheiten bieten einen kostengünstigen Ansatz, der bei niedrigen Eindämmungsanforderungen und bei höheren Eindämmungsanforderungen, bei denen andere Systeme nicht passen, oder mit sekundären Systemen verwendet werden kann. Tropfen unter der Abdeckung sowie Reste benetzter Rohrleitungen und Materialien (da diese nicht abgedichtet sind) müssen bei der Systemkonstruktion berücksichtigt werden. Eine einfache Auffangwanne unter dem Gerät fängt das Abwasser auf und kann es an eine andere Stelle leiten, bietet aber zusätzliche freiliegende Oberfläche. Die beste Lösung für dieses Problem besteht darin, die abgedeckten Einheiten in einem Gehäuse einzuschließen. Da kein Schutz vor Spritzern besteht, müssen die abgedeckten Einheiten nur eingedämmt werden, um Tropfen und Rückstände zu verhindern, wenn ein Leck auftritt. Hierzu kann ein einfacher Kasten mit Zugangsöffnungen, Unterdruckdifferenz zum Raum und Anschlüssen an ein Entwässerungssystem verwendet werden. Das Innere der Box kann über ein festes CIP-System oder mithilfe einer tragbaren Drucksprühdose mit Dekontaminationsmitteln gespült werden. Die Betätigung der Ventile erfolgt entweder automatisiert oder durch Hineingreifen in die Anschlüsse mit geeigneten Handschuhen. Dies stellt kein Problem dar, da das Innere der Box nicht im Normalbetrieb, sondern nur bei einem Systemausfall kontaminiert wird.

Leckagen/Sprühnebel/Rückstände von Beschichtungen beim Herstellen und Lösen von Verbindungen. Wenn Leitungen an Ventile, Flansche usw. angeschlossen werden, besteht die Gefahr, dass sie bei Inbetriebnahme undicht werden. Sobald sie zu lecken beginnen, muss die Leitung entleert werden, bevor die Leckage aufhört und es zu Flüssigkeitsansammlungen in den Leitungen, Rohren oder Schläuchen kommt, die entfernt werden. All dies stellt Belastungsprobleme für das Personal dar. Die beste Methode zum Herstellen und Lösen dieser Art von Verbindungen ist ein Doppelventilsystem, das den Durchfluss an beiden Enden stoppt. Diese sollten ebenfalls eingedämmt werden, da während des Betriebs die Gefahr von Leckagen und Spritzern besteht. Hierzu kann ein einfacher Kasten mit Zugangsöffnungen, einer Unterdruckdifferenz zum Raum und Anschlüssen an ein Entwässerungssystem verwendet werden. Der Hauptnachteil dieses Ansatzes sind die Kosten und der Platzbedarf. Alle Leitungen, die an Ort und Stelle befestigt werden können, sollten dies tun, und die erforderliche Flexibilität sollte bei den Rohrleitungen und Ventilen erfüllt werden. Temporäre Verbindungen im laufenden Betrieb sollten erst dann genutzt werden, wenn die Umsetzung des oben genannten Ansatzes ausgeschöpft ist.

Victualic bietet ein Doppelklappen-Design zum Herstellen und Trennen von Verbindungen. Es ist einfach zu bedienen, verfügt jedoch über einen größeren freiliegenden Bereich, der gereinigt werden muss, wenn die Geräte getrennt sind. Sie sind von 1" bis 3" mit einem Arbeitsdruck von 210 bis 120 psig erhältlich. Sie haben einen Betriebstemperaturbereich von 20 °F bis 230 °F mit Teflondichtungen und Teilen aus Edelstahl oder Hastalloy. Aeroquip stellt ein Doppelkugelventilsystem her (siehe Bild rechts, bereitgestellt von Aeroquip). Eine Kugel ist ausgehöhlt, um die andere aufzunehmen, und sorgt für eine sehr gute Verriegelung, um ein Öffnen zu verhindern, wenn die Kugelhähne nicht zusammen sind. Sie sind für bis zu 250 °F und 600 psig (3/4" und 1", 300 psig 1-1/2, 2 und 3") mit Teflondichtungen und Teilen aus Edelstahl oder Hastalloy ausgelegt.

Für Schläuche und Rohre mit einem Durchmesser von ½ Zoll und darunter werden häufig selbstschließende Fittings von Swagelock oder Parker verwendet. Sie neigen jedoch dazu, zu „verkleben“ und undicht zu werden oder sich bei der Verarbeitung von Materialien, die klebrig sind oder Feststoffe enthalten, nur schwer demontieren zu lassen.

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ZusammenfassungWie wir gesehen haben, haben Zulieferer der pharmazeutischen Industrie große Fortschritte gemacht, um die Belastung des Bedieners durch Modifikation ihrer Gerätekonstruktionen zu reduzieren. Ständig werden neue Geräte entworfen und implementiert. Der Schwerpunkt hat sich eindeutig dahingehend verlagert, persönliche Schutzausrüstung durch technische Kontrollen zu ersetzen.

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Für weitere Informationen: Nick Phillips ([email protected]) oder Terry Fay ([email protected]), Lockwood Greene, The Tower, 270 Davidson Ave., Somerset, NJ 08873-4140. Tel.: 732-560-5700.

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